Depressione, farmaci e alimentazione. E’ la fine della psicoterpia?

Come risaputo il trattamento d’elezione per la depressione e per il disturbo ossessivo compulsivo è la psicoterapia in associazione con il trattamento farmacologico tramite antidepressivi: tipicamente gli inibitori della ricaptazione della serotonina.

Recentemente si stanno sviluppando ricerche in ambito sperimentale su modelli animali e sulle persone, che focalizzano l’attenzione sul ruolo giocato dal triptofàno e dall’equilibrio della flora batterica intestinale. Questo nuovo filone di ricerca potrebbe fornire un ulteriore strumento per il trattamento integrato dei disturbi depressivi, così come del disturbo ossessivo compulsivo, oltre che dei disturbi d’ansia. Tutto ciò in una prospettiva psico-bio-farmacologica che ricolloca la salute mentale nell’ambito della complessità e dell’integrazione psiche-soma. Soprattutto pone l’accento su stili di vita ed alimentazione sani, responsabilizzando il paziente e rendendolo protagonista del suo stato di salute.

Il denominatore comune di tutti questi gruppi di patologie sarebbero le vie serotoninergiche e GABAergiche che ne costituiscono il sostrato neurochimico. Al centro di tutto c’è il triptofano ovvero un aminoacido che oltre ad essere il componente di base di molte proteine, è un precursore della chinurenina, molecola a sua volta costituente dell’acido chinurenico, antagonista dei recettori glutammato e GABA responsabili dell’inibizione degli stati di ansia.

Soprattutto, il triptofano è un precursore della serotonina. Già dalla metà del secolo scorso la serotonina è stata individuata come il neurotrasmettitore, la cui carenza, determinerebbe anomalie nella comunicazione tra neuroni di diverse vie corticali e sottocorticali e conseguente insorgenza di sintomi depressivi e disfunzioni cognitive.

La sintesi della serotonina avviene in diverse parti del corpo: nella parete gastroenterica (cellule enterocromaffini), nei neuroni dell’intestino e, solo in una piccola percentuale, nei nuclei del Rafe: una serie di strutture sottocorticali che sono, quindi, collocate all’interno della Barriera Emato-Encefalica. Questa organizzazione determina il fatto che non tutto il triptofano assunto viene utilizzato per la sintesi della serotonina in quanto solo quello che riesce ad attraversare la Barriera Emato-Encefalica è disponibile per questa funzione. Recentemente, è stata dimostrata l’esistenza dell’asse Cervello-Intestino che comunicano attraverso il nervo vago. Ciò consente alla serotonina sintetizzata nell’intestino di entrare nel Sistema Nervoso Centrale, raggiungere il RAFE e da lì innervare varie strutture corticali e sottocorticali responsabili dell’umore e delle emozioni, così come di tante funzioni cognitive superiori come la memoria, l’elaborazione delle espressioni del viso, la modulazione di impulsi, la valutazione degli stimoli potenzialmente pericolosi e la predisposizione delle risposte a livello fisiologico.

Questa organizzazione ha una serie di implicazioni:

  1. Come dimostrato da studi clinici, la carenza di assunzione del triptofano, acuta e cronica, determina, solo in soggetti che hanno familiarità per la depressione o in soggetti depressi in remissione, determina un peggioramento dei sintomi depressivi, anomalie nell’interpretazione delle espressioni del viso e nell’elaborazione delle emozioni, nonché deficit nella memoria episodica.
  2. Le alterazioni della flora batterica nell’intestino, può determinare anomalie nella sintesi di serotonina: tale evidenza è stata dimostrata sia in soggetti con sindrome del colon irritabile che presentavano risposte più ansiose e problemi a livello cognitivo, sia attraverso disegni sperimentali su modelli animali a cui sono stati inoculati batteri nocivi determinando sintomi simili alla depressione.

In conclusione, se non si può affermare che esistono cibi che determinano un buon umore, è possibile affermare che l’equilibrio emotivo e cognitivo di pazienti in trattamento per la depressione, possono trovare giovamento da una nutrizione che garantisce il giusto apporto di triptofano e che mantiene l’equilibrio della flora batterica intestinale


Di seguito la traduzione completa dell’articolo

Influenza del Triptofano e della Serotonina sull’umore e sulla cognizione con un ruolo possibile dell’asse intestino-cervello

Trisha A. Jenkins,1,* Jason C. D. Nguyen,1 Kate E. Polglaze,1 and Paul P. Bertrand1,2

Abstract

Il sistema serotoninergico forma una rete diffusa all’interno del sistema nervoso centrale e gioca un ruolo significativo nella regolazione dell’umore e della cognizione. La manipolazione dei livelli di triptofano, per un tempo breve o prolungato, tramite aumento o diminuzione è una procedura sperimentale per la modifica dei livelli di serotonina a livello centrale o periferico.

Questi studi ci hanno permesso di stabilire il ruolo della serotonina nelle funzioni cognitive superiori sia nelle situazioni cliniche che precliniche e hanno consolidato la conclusione che bassi livelli di serotonina sono associati con deficit di memoria e umore depresso.

L’asse intestino-cervello è un sistema bidirezionale tra il cervello e il tratto gastrointestinale, che collega i centri emotivi e cognitivi del cervello con le funzioni periferiche del tratto digestivo. Un’influenza del microbiota intestinale sul comportamento sta diventando sempre più evidente, mediando i livelli di triptofano e serotonina, producendo una possibilità che le alterazioni nell’intestino possono essere importanti nella patofisiologia dei disordini del sistema nervoso centrale umano. In questa revisione discuteremo gli effetti della manipolazione del triptofano sull’umore e della cognizione, e discuteremo una possibile influenza dell’asse intestino cervello.

Introduzione

Il triptofano è un aminoacido fondamentale che si trova in molti cibi proteici e nelle diete a base di proteine quali la carne, latticini, frutta e cereali. Anche alti livelli glicemici e pasti ad alto contenuto glicemico, aumentano la disponibilità di triptofano. I livelli di triptofano sono determinati un bilanciamento tra l’assunzione attraverso la dieta e la sua rimozione dal plasma quale parte del suo ruolo essenziale nella biosintesi di proteine. A parte il suo ruolo di formazione delle proteine, il triptofano è un precursore per diversi metaboliti, tra i quali i più rilevanti sono la chinurenina e il neurotrasmettitore serotonina che è il focus della nostra revisione.

Serotonina e chinurenina

Il triptofano è l’unico precursore della produzione della serotonina a livello periferico e centrale. Comunque, il secondo percorso metabolico del triptofano dopo quello di sintesi delle proteine è la sintesi di chinurenina che dà conto del 90% del metabolismo del triptofano. La Chinurenina è il precursore dell’acido kinurenico, un antagonista dei recettori glutammato ionotropici.  È un’evidenza molto forte nell’implicazione delle chinurenine nei sintomi comportamentali e cognitivi di patologie neurologiche, comunque la relazione tra gli effetti centrali dell’aumento/diminuzione del triptofano e il percorso della chinurenina non è ancora chiaro. Il ruolo della chinurenina nel cervello è oltre lo scopo di questa revisione.

Serotonina e i suoi recettori.

La sintesi della serotonina avviene nella periferia dentro i neuroni dell’intestino e nelle cellule enterocromaffini e centralmente dentro i neuroni del rafe nel tronco encefalico. Gli effetti della deprivazione da triptofano sulla produzione periferica della serotonina saranno discussi più tardi. Affinché la produzione centrale di serotonina possa avvenire, è necessario innanzitutto che il triptofano abbia accesso al sistema nervoso centrale attraverso la barriera ematoencefalica.

Il triptofano è un substrato per il sistema di trasporto di un ampio numero di amino-acidi neutri e deve competere per il trasporto con molti altri amino acidi essenziali per la funzione del cervello. Questa competizione per il trasporto è la base per alcune diete per la diminuzione del triptofano a breve termine. È generalmente accettato che la maggior parte del nostro triptofano è legato all’albumina plasmatica e quindi non disponibile per il trasporto nel cervello. Ciò normalmente limita la disponibilità di triptofano per la sintesi della serotonina a livello centrale ma il rilascio di triptofano da questa riserva potrebbe incrementarne il trasporto. Oltre ai livelli di triptofano libero, le conclusioni di studi di esercizio dimostrano che ci devono essere altri meccanismi sconosciuti al momento che controllano l’acquisizione di triptofano a livello del sistema nervoso centrale. Una volta nel SNC, L-triptofano è idrossilato in 5-idrossitriptofano dall’enzima triptofano idrossilasi tipo 2, il passo per limitare il livello di sintesi di serotonina nel cervello. Ciò è seguito dalla susseguente decarbossilazione coinvolgendo l’enzima L-aromatico acido decarbossilase che la trasforma in serotonina (5-idrossitriptamine, 5-HT). La serotonina è poi immagazzinata nelle vescicole dal trasportatore di monoammine vescicolare isoforme 2 dei neuroni del Rafe.

La degradazione della serotonina attraverso la monoamminoossidasi tipo A e l’aldeide deidrogenasi produce il maggiore metabolita della serotonina ovvero il l’acido 5-idrossindolacetico (5HIAA). I livelli di serotonina sono anche influenzati dall’enzima della degradazione del triptofano, indoleamine 2,3 diossigenasi e tetraidrobiopterina, i cofattori della idrossilasi del triptofano.

Uno su tutti i sottotipi dei tanti recettori della serotonina sono i recettori della proteina-accoppiata metabotropica G. Recettori multipli della serotonina sono stati trovati, con una famiglia di recettori che va dalla 5-HT1 a 5HT7. I recettori della 5-HT3 sono unici fra i sottotipi della serotonina conosciuti in quanto appartiene allo ionotropico, ovvero della famiglia dei canali che consentono il flusso di ioni. I neuroni della serotonina innervano ampie aree del cervello, con molte proiezionoi che partono dai corpi cellulari nel Rafe dorsale e mediano e da nuclei vicini del basso tronco-encefalico. Ci sono proiezioni all’ippocampo, all’amigdala, all’ipotalamo, al talamo, alla neocorteccia e ai gangli della base, sebbene molte strutture ricevono alcune innervazioni serotoninergiche. Attraverso questa diffusa rete all’interno del sistema nervoso centrale, la serotonina modula un’ampia schiera di funzioni come il sonno, il controllo dell’appetito e la temperatura, nonché l’argomento di questo lavoro: l’umore e le funzioni cognitive.

Serotonina e umore

L’umore basso è uno dei maggiori sintomi di depressione, un disordine affettivo che è la principale causa di disabilità in tutto il mondo e che colpisce approssimativamente il 20% della popolazione mondiale. Gli agenti terapeutici principali per il trattamento della depressione sono gli antidepressivi, più precisamente gli inibitori della ricaptazione della serotonina o una terapia combinata di inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Il meccanismo di questi trattamenti è ritenuto essere in parte attraverso l’accrescimento dei livelli di monoammine, principalmente la serotonina con conseguente attivazione dei recettori sorotoninergici e noradrenergici postsinaptici e degli autorecettori. I benefici terapeutici degli accresciuti livelli di monoammine furono scoperti nella metà del secolo scorso, quando gli inibitori della monoamminoossidasi e gli antidepressivi triciclici mostrarono efficacia nel trattamento della depressione. Questo condusse all’ipotesi delle monoammine secondo la quale si riteneva che la depressione fosse causata da un deficit dei neurotrasmettitori monoamminici. Comunque, gli antidepressivi sono solo parzialmente efficaci nel trattamento della depressione moderata e grave (il livello di risposta è del 48% comparato con il 30% di coloro a cui veniva somministrato solo placebo), suggerendo che l’ipotesi monoamminica spiegasse solo parzialmente la depressione.

L’effetto della serotonina sull’umore è stato investigato usando una tecnica di riduzione nel breve termine dei livelli di triptofano dove la ridotta assunzione di triptofano nella dieta causa un abbassamento dei livelli di serotonina nel cervello, permettendo l’analisi di comportamenti dipendenti dalla serotonina. Ne discuteremo più in dettaglio dopo.

Serotonina e cognizione

Il sistema serotoninergico gioca un ruolo nei comportamenti che implicano un alto impiego delle funzioni cognitive. I recettori della serotonina sono stati individuati nelle regioni del cervello coinvolte nell’apprendimento e nella memoria come la corteccia, l’amigdala e l’ippocampo. Così come molte droghe influenzano il miglioramento o l’aumento delle funzioni cognitive, i recettori della serotonina hanno ricevuto attenzione in quanto molti sottotipi di recettori serotoninergici erano coinvolti nella cognizione e nella memoria. Prove convergenti suggeriscono che la somministrazione di agonisti dei recettori 5-HT2a/2c o 5-HT4 o di antagonisti dei recettori 5-HT1a o 5HT3 e 5-HT1b prevengono danni alla memoria e facilitano l’apprendimento in situazioni in cui sono coinvolte funzioni cognitive superiori. Al contrario, gli antagonisti dei recettori 5-HT2a/2c e 5-HT4, o gli agonisti per 5-HT1a o 5-HT3 e 5-HT1b generalmente hanno effetti opposti sulla memoria e l’apprendimento.

Se la serotonina gioca un ruolo di modulazione sulle funzioni cognitive attraverso specifici effetti sull’apprendimento, la memoria e le funzioni esecutive non è ancora chiaro. Questi effetti potrebbero essere attribuiti parzialmente ai differenti ruoli di vari sottotipi di recettori serotoninergici sulla cognizione. Comunque, l’abbassamento dei livelli di serotonina attraverso la riduzione sperimentale di triptofano ha reso possibile alcune delucidazioni sul ruolo della serotonina in differenti modi sull’apprendimento.

La deprivazione del triptofano

Studi iniziali puntando alla riduzione del livello di triptofano nel SNC impiegavano l’inibizione irreversibile dell’idrossilasi del triptofano, 4-Cloro-DL-fenilalanina estere metilico (PCPA), che impoverisce la serotonina fermando la sua sintesi. Comunque rischi di tossicità e un ristretto margine di dosaggio limitava il suo utilizzo.

Un’alternativa per inibire la sintesi enzimatica della serotonina è l’impoverimento del suo substrato, il triptofano, dal cervello. Un rapido impoverimento del triptofano nella dieta consente l’indagine degli effetti dei livelli di triptofano più bassi e come tale fornisce un paradigma per lo studio del ruolo della serotonina nei processi centrali. L’ingestione di una dieta o di soluzioni contenenti molti aminoacidi, ma povere di triptofano inducono un acuto e sicuro abbassamento del triptofano nel plasma. Questo effetto si pensa sia dovuto al fenomeno secondo il quale la riduzione di triptofano nella dieta stimola la sintesi di proteine nel fegato, che usa il triptofano disponibile nel plasma.  Questo effetto è stato osservato sperimentalmente negli animali quali topi, ratti, e primati e in esseri umani.

In aggiunta all’incrementata sintesi di proteine dal fegato, l’ampio numero di amino acidi neutri inclusi nella dieta competono con il triptofano per il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica e così restringono l’ingresso del triptofano nel cervello. Questo diminuisce il triptofano, e così la serotonina, a livello centrale. Studi sui roditori hanno mostrato che la diminuzione acuta di triptofano riduce i livelli di triptofano nel cervello più del 70%, con conseguente decremento della serotonina a livello centrale e dei legami con i recettori 5-HT1a.  Negli umani l’impoverimento acuto di triptofano inibisce la sintesi di serotonina e abbassa la concentrazione di triptofano nel liquido cerebrospinale e l’Acido 5-idrossindolacetico uno dei maggiori metaboliti della serotonina.

Impoverimento del triptofano, serotonina e umore

Studi clinici e preclinici hanno usato il modello della deprivazione da triptofano per indagare l’idea che la diminuita sintesi di serotonina sia associata ad umore depresso.

Studi clinici

Gli studi basati sull’impoverimento del triptofano in individui che non sono mai stati depressi sono variabili, rilevando assenza di effetti o piccoli effetti sull’abbassamento dell’umore. È interessante notare che effetti moderati sull’umore sono stati visti più spesso in studi con donne sane che con uomini sani. Comunque, nei volontari che non sono mai stati depressi, ma che sono a rischio di depressione per familiarità del disturbo, l’impoverimento acuto di triptofano produce chiare alterazioni del controllo dell’umore. In ultimo, pazienti depressi in remissione, il temporaneo abbassamento dei livelli di triptofano possono esitare in una ricaduta depressiva con transitoria esacerbazione dei sintomi associati con l’assunzione di antidepressivi serotoninergici. Questi studi rivelano che i soggetti con una vulnerabilità pre-esistente nel sistema serotoninergico può essere più suscettibile alle modificazioni del triptofano. Inoltre, la serotonina bassa, può contribuire ad un abbassato livello dell’umore, comunque questo non è l’unico fattore – deve avvenire in concomitanza di altri fattori (forse a livello dei neurotrasmettitori o dei geni) che interagiscono con la serotonina per il decremento dell’umore.

Studi preclinici

Valutando modelli animali di umore abbassato riscontriamo livelli alti di ansia, depressione e disperazione. I fenotipi comportamentali che sono associati con questi modelli possono essere quantificati e usati per indagini di nuove terapie per il disturbo negli umani.

Studi precedenti hanno mostrato che bassi livelli di triptofano nella dieta sembrano avere un effetto ansiogeno e depressivo sul comportamento dei ratti. Dopo un mese di trattamento con una dieta a basso contenuto di triptofano, i ratti impiegati nell’esperimento mostrarono un incremento significativo di immobilizzazione nel test del nuoto forzato e mostravano comportamenti simili all’ansia nel test del labirinto. Inoltre i topi che assumevano una dieta povera di triptofano mostrarono un incremento dell’aggressività difensiva nel test dell’intruso e aumentata dominanza sociale suggerendo che le restrizioni della dieta appaiono esitare in alterazioni emozionali in risposta allo stress. Sfortunatamente, i risultati delle manipolazioni acute di triptofano appaiono essere specifiche delle specie e varianti. Per esempio, nei topi, l’impoverimento acuto di triptofano non mostra ansia nel test del labirinto e non mostra incremento dell’immobilità nel test del nuoto forzato o nel test della sospensione per la coda anche se la manipolazione risultava in una riduzione del triptofano nel plasma del 74%. Analogamente, in uno studi sui ratti comparando gli effetti dell’impoverimento acuto del triptofano tra i topi delle specie Brown Norway e Sprague Dawley, quest’ultimi mostrarono maggiori comportamenti associati ad ansia e depressione a confronto alla variante non-albina, anche con un decremento del 60% del triptofano nel plasma osservato in entrambe le razze. Questi risultati suggeriscono che gli effetti sul comportamento e nei livelli neurochimici dell’impoverimento acuto del triptofano sono probabilmente dipendenti dalla razza.

L’impoverimento del triptofano, la serotonina e la cognizione

Gli studi clinici e preclinici basati sull’impoverimento del triptofano sono stati effettuati anche per valutare la relazione tra diminuiti livelli di serotonina e cognizione

Studi clinici

Una meta-analisi di più di 50 studi sull’impoverimento del triptofano nell’uomo dal 1966 al 2008 fu pubblicata da Mendelsohn e colleghi nel 2009. Gli effetti dell’impoverimento acuto del triptofano sui processi psicomotori, la memoria dichiarativa, la memoria di lavoro, le funzioni esecutive, e l’attenzione furono valutati con le più consistenti conclusioni riguardanti il fatto che l’abbassamento del triptofano danneggia il consolidamento della memoria episodica di informazioni verbali. La memoria semantica non sembrava essere influenzata dall’impoverimento del triptofano come invece lo erano le informazioni verbali, spaziali e affettive, la memoria di lavoro, le funzioni esecutive e l’attenzione.

Molti degli studi rivisitati nella summenzionata revisione si sono focalizzati su volontari sani, o quelli con suscettibilità alla depressione. Quest’ultimo pubblicato dopo la revisione di Mendelsohn ha mostrato alcune interessanti conclusioni riguardanti i processi emotivi. In un piccolo studio con pazienti depressi, fu mostrata una risposta sintomatica bimodale all’impoverimento acuto di triptofano fu mostrato essere preceduta da un bias bimodale dell’elaborazione delle emozioni nella stessa direzione; cioè, i pazienti i cui sintomi depressivi miglioravano 24 ore dopo l’impoverimento mostravano un miglioramento nell’elaborazione delle emozioni 5 ore dopo, mentre era vero il contrario per i pazienti i cui sintomi dell’umore peggioravano. Individui asintomatici ad alto rischio di depressione per familiarità mostravano alterazioni nell’elaborazione delle emozioni mentre erano sottoposti a impoverimento acuto del triptofano. Da notare che in soggetti normali, l’impoverimento acuto del triptofano elicitava significativamente più bassa intensità e livelli di attivazione in risposta a espressioni facciali di rabbia in un compito di percezione non cosciente. In un altro studio condotto con impoverimento del triptofano in donne in post-menopausa, ci fu un incremento dell’attivazione della corteccia orbito-frontale e nell’amigdala bilaterale, misurata dalle immagini di risonanza magnetica funzionale durante un compito di elaborazione delle emozioni rispetto al gruppo di controllo non sottoposto a deprivazione di triptofano.

La manipolazione dei livelli di triptofano nel SNC usando la deprivazione acuta di triptofano è stata usata anche come strumento per indagare il ruolo della serotonina nei disordini neurologici. In pazienti con il Parkinson, fu osservata una riduzione dimostrabile delle funzioni cognitive globali e di riconoscimento verbale durante la deprivazione acuta di triptofano rispetto al gruppo di controllo costituito da pazienti a cui fu somministrato un placebo, suggerendo un’interazione tra il danno alle vie serotoninergiche e quelle colinergiche. Nessun deficit nella memoria fu osservato persone giovani con ADHD sottoposti a deprivazione di triptofano, nel test della ricompensa con maschi alcolisti, o in test cognitivi di pazienti con Alzheimer che potevano essere attribuiti all’età a avanzata. Da notare che fu osservato che effetti dannosi della deprivazione acuto di triptofano sulla memoria di lavoro erano più comuni in un gruppo di persone anziane comparato con un gruppo di giovani volontari sani.

La manipolazione dei livelli di triptofano usando la metodologia della deprivazione acuta è stata usata anche per indagare il ruolo della serotonina in altri disordini. Kennedy e colleghi hanno usato la deprivazione acuta di triptofano per dimostrare che il danno alle performance cognitive mediate dall’ippocampo nella sindrome del colon irritabile è modulata dai livelli periferici di triptofano. Inoltre, fra donne sopravvissute al cancro al seno, la deprivazione acuta di triptofano fu usata per realizzare un modello della perdita di serotonina che è un effetto collaterale della diminuzione di estrogeni in questa popolazione. Questo studio dimostrò danni specifici alla memoria episodica e nella velocità a livello motorio, suggerendo un ruolo critico della serotonina nei danni cognitivi in queste pazienti.

Studi preclinici

La somministrazione acuta di proteine senza triptofano ai ratti, riduceva significativamente i livelli di triptofano nel loro ippocampo e determinava performance danneggiate nel test del riconoscimento di oggetti nuovi per la valutazione della memoria di lavoro visiva, ma non a livello dell’attenzione sostenuta o nell’apprendimento spaziale. Al contrario, la deplezione cronica del triptofano che simula una riduzione a lungo termine della serotonina nelle vie serotoninergiche centrali quali l’ippocampo, corteccia frontale, e il corpo striato dei roditori, danneggiava la memoria per il riconoscimento di oggetti e la memoria di eventi che determinano paura dipendente dall’ippocampo. In più, la deprivazione cronica di triptofano nella dieta aumenta il danno, indotto dalle anfetamine, della inibizione prepulse, confermando le precedenti osservazioni di questo gruppo di ricerca sulla sensibilizzazione di altri comportamenti mediati dalle anfetamine, indotti da una prolungata deprivazione di triptofano nella dieta.

Aumento del triptofano e cognizione

Una strategia di somministrazione di proteine ricche di triptofano nella dieta può aumentare la disponibilità di triptofano nel cervello e così potenzialmente determinare l’aumento della sintesi di serotonina. Gli studi clinici hanno trovato che un supplemento acuto di triptofano migliora i tempi di reazione e i punteggi nell’attenzione e nella memoria visuale astratta, mentre l’aumento cronico incrementa la memoria per il riconoscimento facciale e abbassa la soglia di responsività agli spaventi. In più, Rondanelli e al. Dava una dieta di 12 settimane fosfolipidi dell’acido docosaesaenoico con melatonina e triptofano a pazienti anziani con danno cognitivo medio. Essi riportavano miglioramenti significativi in molte misure di funzioni cognitive incluso il Mini-Mental State Examination, comunque con questo mix di dieta è difficile trarre conclusione riguardo al ruolo della serotonina.

Triptofano, sonno, umore e cognizione

Il triptofano è stato mostrato avere effetti sul sonno, producendo un incremento del tasso di sonnolenza soggettiva, e decremento nella vigilanza. Questa migliorata qualità del sonno è associata con un miglioramento in misure edoniche e cognitive, migliorata vigilanza al mattino e misure cerebrali dell’attenzione.

Gli studi condotti con deprivazione acuta del triptofano negli esseri umani dimostra l’inibizione della latenza dei movimenti degli occhi rapidi (REM) e sonno REM prolungato, con ulteriori lavori con modelli animali che stanno dimostrando l’importanza della serotonina in quest’associazione. La serotonina è anche un precursore della melatonina nella ghiandola pineale.

In pazienti con depressione che soffrono anche di scarsa qualità del sonno, vedono un peggioramento di essa a causa del trattamento antidepressivo con insonnia e diminuzione totale del tempo del sonno come comune effetto collaterale. L’effetto della diminuzione del triptofano sul sonno in depressione è stato studiato verificando l’effetto della deprivazione acuta di triptofano in pazienti depressi in remissione che erano ancora in trattamento con antidepressivi, è stata evidenziata una riduzione del sonno e della latenza dei REM, ma una maggiore densità, a dimostrazione che riducendo il triptofano non vengono alterati gli effetti collaterali degli antidepressivi. Da notare che, in una popolazione di pazienti con disturbo ossessivo compulsivo, la deprivazione di triptofano induceva un peggioramento della continuità del sonno, ma non c’erano mutamenti nei REM o nel sonno ad onde lente.

Triptofano, serotonina e asse Cervello-intestino

L’asse cervello intestino è un sistema di comunicazione bidirezionale tra il cervello e il tratto gastrointestinale, che collega i centri emotivi e cognitivi del cervello con il controllo periferico e le funzioni dell’intestino. La serotonina è un elemento chiave di questo asse, agendo come un neurotrasmettitore nel SNC e nel Sistema Nervoso Enterico che è presente nella parete dell’intestino. In più, la serotonina è prodotta da cellule endocrine e agisce come un ormone paracrino nell’intestino e come un ormone endocrino, trasportato dal sangue legandosi alle piastrine. Il suo ruolo, come ormone, è quello collegare le due estremità dell’asse cervello-intestino cosi come quello di avere effetti sistemici quale quella di influenzare la densità delle ossa e il metabolismo. La produzione di serotonina a livello centrale rappresenta appena il 5% della sua sintesi totale, con la gran maggioranza che viene prodotta nella periferia. La sintesi a livello periferico avviene nei tessuti. La sintesi periferica avviene nei tessuti come le ossa, le ghiandole mammarie, il pancreas, ma l’epitelio intestinale è di gran lunga la fonte maggiore. Le cellule enterocromaffine nell’epitelio gastrointestinale dà conto di circa il 90% della sintesi della serotonina. Il percorso di sintesi endocrina periferica differisce da quella del percorso di sintesi nel sistema nervoso centrale e dal percorso neuronale enterico per l’utilizzazione del triptofano idrossilasi tipo 1 invece che il tipo 2. La degradazione della serotonina è la via monoaminaossidasi e aldeide deidrogenasi a 5HIAA come nel Sistema Nervoso Centrale, nella periferia la glucuronidazione gioca un ruolo importante.

L’asse cervello-intestino è un sistema di comunicazione bidirezionale tra il cervello e il tratto gastrointestinale. Questo collega i centri emotivi e cognitivi del cervello con il controllo periferico e le funzioni dell’intestino e il suo microbiota residente. La serotonina è l’elemento chiavi dell’asse, agendo come un neurotrasmettitore nel sistema nervoso centrale e nel sistema nervoso enterico che è presente nella parte dell’intestino.

  1. La comunicazione neurale tra l’intestino e il cervello è il nervo vago (stomaco e retto) e il ganglio della radice dorsale (DRG-piccolo e largo intestino), attraverso proiezioni dal sistema nervoso enterico alle innervazioni dei gangli simpatici e parasimpatici dell’intestino.
  2. Comunicazione tramite il rilascio di batteri, produzione di citochine e la circolazione di ormoni. Un importante avanzamento per gli studi futuri sarà lo sviluppo di modelli testabili del potenziale meccanismo d’azione (ad esempio, tagliando il nervo vago può bloccare alcuni effetti dei cambiamenti del microbiota intestinale nei modelli con i roditori).

Triptofano e microbiota intestinale

Un altro pezzo del puzzle della serotonina coinvolge la comunità di microorganismi residenti che hanno colonizzato il tratto digestivo. Il microbiota intestinale è stato trovato principalmente nell’intestino crasso, ma piccole quantità possono essere trovate per tutto il tratto gastrointestinale. Comunicazioni incrociate tra l’epitelio gastrointestinale e la flora enterica contribuiscono alle funzioni quali la risposta immunitaria e la regolazione degli ormoni e sta dimostrando di essere critica per il mantenimento dell’omeostasi e della salute. A seconda di come la comunità batterica si stabilisce nei primi anni di vita, o cambia attraverso il ciclo di vita, può avere conseguenze sul metabolismo del triptofano, e così sul sistema serotoninergico. Un bilanciamento è necessario tra l’utilizzazione batterica del triptofano e il triptofano necessario per la sintesi della serotonina sia nel sistema nervoso enterico che in quello centrale.

C’è una regolazione diretta e una indiretta del triptofano e della serotonina nell’intestino attraverso il microbiota residente. La regolazione indiretta della disponibilità di triptofano e la formazione di serotonina attraverso il microbiota intestinale è principalmente la via del percorso della chinurenina. Come notato, la sintesi di chinurenina dà conto approssimativamente del 90% del metabolismo del triptofano. Recenti evidenze per la regolazione diretta provengono da modelli con animali germ-free che sono stati realizzati in laboratorio e sono deficitari di microbiota-intestinale. Questi animali mostrano elevati livelli di circolazione nel triptofano e un decremento della serotonina. Quando in questi animali vengono introdotti batteri per la metabolizzazione del triptofano nel loro intestino, i livelli di triptofano circolante cadono, con un conseguente effetto sulla serotonina ippocampale nei maschi. All’interno del cervello fu osservato un incremento della serotonina ippocampale e un ricambio, parallelamente ad un decremento di comportamenti simili all’ansia, dimostrando l’influenza del microbiota intestinale sia sui comportamenti correlati che neurochimici. Da notare che, questi animali dimostrano anche una riduzione dei fattori messaggeri RNA neurotropici nel cervello e una ridotta espressione dei geni responsabili della segnalazione sinaptica PSD-95 e la sinaptofisina nelle regioni del cervello responsabili per il controllo motorio e l’ansia come il corpo striato.

Nella sindrome del colon irritabile, i cambiamenti nel bilanciamento del microbiota sono associati con sintomatologia e alterazioni dei livelli della serotonina nell’intestino e nel cervello. Inoltre, l’espressione di recettori che regolano il passaggio degli ioni, che agisce per allertare il corpo ai patogeni, è alterata sia nel plasma che nei campioni colonici in pazienti con sindrome del colon irritabile. Dati recenti mostrano anche che prodotti dei batteri come le catene brevi di acidi grassi possono regolare la produzione di serotonina attraverso le cellule enterocromaffine.

Comportamento e microbiota intestinale

Come discusso, la serotonina prodotta a livello centrale gioca un ruolo maggiore nell’umore e nella cognizione. Un’influenza del microbiota intestinale sul comportamento sta diventando sempre più evidente, per il tramite di una varietà di meccanismi proposti quali i cambiamenti nell’assorbimento del triptofano e la sintesi della serotonina.

Topi germ-free mostrano minori comportamenti simil-ansia rispetto ai loro pari con germi. Il trattamento cronico con batteri acidi lattici Lactobacillus rhamnosus nel topo induceva alterazioni nei recettori GABA nella corteccia ippocampale e nell’amigdala in confronto con il gruppo di controllo, mentre anche la riduzione dei livelli di corticosterone indotto dallo stress e i comportamenti correlati ad ansia e depressione. Da notare che questi effetti non furono trovati in topi vagotomizzati, identificando il nervo vago come un percorso principale di modulazione tra i batteri intestinali e il cervello.

Nei modelli della depressione costruiti su animali, ambientali e chirurgici, gli animali mostravano un comportamento simil-depressivo e un alterato profilo intestinale microbiotico. Queste conclusioni sono state recentemente replicate in una popolazione clinica. In uno studio recente con pazienti affetti da depressione maggiore, molti generi predominanti furono trovati in livelli significativamente differenti tra i pazienti depressi e il gruppo di controllo mostrando sia una predominanza di alcuni gruppi di batteri potenzialmente dannosi sia una riduzione di batteri buoni.

L’influenza del microbiota intestinale sul comportamento si estende anche alle funzioni cognitive nei modelli, preclinici, sebbene tutti i test comportamentali sugli animali hanno una componente di ansia, ciò suggerisce che i deficit cognitivi non sono osservati senza un livello di stress. I topi infettati con un patogeno enterico mostravano disfunzioni della memoria di lavoro e problematiche nei comportamenti sociali, non solo dopo un evento stressante acuto. Clinicamente, è in atto una discussione riguardo il coinvolgimento della flora batterica nella patogenesi dell’Alzheimer, ma al momento è solo a livello speculativo.

Deprivazione di triptofano e asse intestino-cervello.

Il controllo centrale del dolore è una componente importante della sindrome del colon irritabile in cui la serotonina ha un ruolo. In donne sane, un dolore indotto tramite la distensione di un palloncino nel retto, determinava un incremento dell’attività del cervello come dimostrato nella risonanza magnetica funzionale per immagini. Quando questo stimolo fu ripetuto durante una riduzione acuta del triptofano, ci fu un aumento della risposta dell’amigdala, aree di attivazione delle emozioni, e reti afferenti ai centri della regolazione omeostatica. Ci fu anche una diminuzione dell’inibizione del feedback negativo dell’amigdala. Quando questi test furono ripetuti in donne con sindrome del colon irritabile a costipazione predominante, fu osservato un simile pattern dell’attività del cervello. Ciò suggerisce che ci sono cambiamenti aumentati nell’attività del cervello, specificamente nelle afferenze ai centri della regolazione omeostatica e nelle reti che determinano attivazione emozionale, dopo una stimolazione viscerale avversa.

In più, la performance cognitiva è alterata nella sindrome del colon irritabile. Pazienti donne con sindrome del colon irritabile e donne sane del gruppo di controllo furono sottoposte ad una batteria di test neurofisiologici rispettivamente dopo una riduzione acuta di triptofano e un placebo.  I risultati mostrarono che il gruppo sperimentale aveva prestazioni mediate dall’ippocampo più basse. Un test simile in donne con sindrome del colon irritabile con prevalenza di diarrea e un gruppo di controllo di donne sane mostrarono che la deprivazione da triptofano acuta era significativamente associata con danni alle performance di rievocazione immediata e ritardata in un test di memoria affettiva, sebbene non ci fosse differenza nei punteggi tra il gruppo di pazienti e il gruppo di controllo. Queste pazienti mostravano anche un aumento della percezione viscerale a uno stimolo viscerale avverso durante una riduzione acuta di triptofano in maniera similare allo studio di Labus ed al.

Da notare che, la riduzione acuta di triptofano non ha un effetto sulle concentrazioni della serotonina nella mucosa o del metabolita Acido 5-idrossindolacetico. Comunque, studi sulla riduzione acuta del triptofano indagando gli effetti della regolazione della motilità gastrointestinale e le sensazioni hanno mostrato un diminuito livello di triptofano nel plasma, diminuita sensazione di nausea durante la distensione del palloncino senza influenzare la sensibilità gastrica e la compliance. Una riduzione acuta del triptofano aumentava anche il volume intragastrico postprandiale, ma ciò non era riflesso da un incrementata assunzione di nutrienti. Al contrario, le funzioni motorie del retto durante la riduzione acuta di triptofano fu testata in pazienti donne con sindrome del colon irritabile a predominanza di diarrea. Mentre il gruppo di pazienti aveva una funzione motoria del retto alterata, la deprivazione del triptofano non la alterava.

Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4728667/

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